寻找濒危中药材的替代品

中医药是中华文明的瑰宝。 党的十八大以来,中医药传承创新发展上升到国家战略高度。 如何加强濒危药材人工替代研究,让古老中药继续绽放光芒,成为新时代必须回答的问题。

新疆中医药普查队成员祖鲁玛尔没想到,寻找野生雪莲会如此困难。

天山野生雪莲主要生长在海拔2400米至4500米的高山环境中。 据《本草纲目拾遗》记载,天山雪莲“性大热,能滋阴补阳”,“治诸寒症”。

腰间系着绳索,队员们穿越冰川,攀登卡利克冰川。 他们在雪白的冰川上到处寻找,最终却失望而归。 从新疆巴里坤县到裕民县再到和静县,近一个月的搜寻一无所获。 数据显示,20世纪80年代,新疆天山雪莲分布面积达到20万亩以上。 目前的资源分布量只有以前的五分之一,濒临灭绝。

雪莲只是众多濒危中药材之一。 “如果我们的珍贵药材都没有了,中医药怎么继承和发展呢?” 中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室主任于世山提出的问题引起了很多业内人士的共鸣。

中医药是中华文明的瑰宝。 党的十八大以来,中医药传承创新发展上升到国家战略高度。 2019年,《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》正式发布,明确提出保护珍稀濒危野生药用动植物加强珍稀濒危中药替代品研究开发利用。 如何加强濒危药材人工替代研究,让古老中药继续绽放光芒,成为新时代必须回答的问题。

资源供给不足引发了一系列社会和生态问题

中医管不管用,关键在于中医。 长期以来,中药材特别是濒危药材资源不足一直制约着我国中药产业高质量发展。

濒危药材是指列入《国家重点保护野生动物名录》和《国家重点保护野生植物名录》的动植物种。 千百年来,临床上一直利用濒危药材来治疗急、重症、慢性疾病。 由于其疗效确切、起效快、作用强,是100多种名优中成药和300多个经典方剂的基础。 王药或主药味。

中国中医科学院中药资源中心保护与产业研究室副主任杨光认为,如果这些濒临灭绝的药材流失或者使用成本太高,很多中药材品种将面临原料短缺的危机,这将对我国中药产业造成难以弥补的损害。 损失。

贝母 贝母作为止咳化痰的良药在临床上得到广泛应用。 1977年,百合科贝母首次收载于中国药典。 近年来,由于生态环境破坏和无节制开采,野生贝母数量不断恶化。

中国医学科学院院士、国际欧亚科学院院士陈士林对此深有体会。 近40年前,当他还是一名研究生时,他和同学们曾在四川甘孜藏族自治州理塘县、阿坝藏族羌族自治州红原县学习。 贝母群落调查。 路旁、杂草丛中,不时可见开着紫色、黄绿色花朵的贝母在风中摇曳。 每天看到数百个这样的人是很正常的。 2020年,陈石林也去了上述的同一个地方,“一天之内很难找到一两株植物”。

“人参、三七等濒危植物药材的成功培育表明,依靠野生驯化品种是目前解决濒危植物药材供应的主要途径。” 陈世林说,但动物和植物之间有很大的区别,不可能像植物一样培育成功。 大型名贵动物的药材培育尤其困难。 据《国家重点保护野生药材名录》(1987年)等资料显示,我国濒危动物药材有羚羊角、穿山甲片等17种。

中国工程院院士张伯礼表示,目前,我国列入《国家重点保护野生动物名录》、《国家重点保护野生动物名录》的珍稀濒危中药材资源有280多种。 《重点保护野生植物》、《中药用植物红皮书》等,不仅包括龟甲、麝香等名贵中药材,还有黄连、贝母等大量常用中药材及强火。

近年来,随着物种濒危、条件变化等原因,珍稀濒危动植物药材需求量不断上升与储量日益枯竭之间的矛盾日益突出。 濒危药材资源供给不足、利用方式不当引发的社会政治矛盾日益突出。 生态问题已成为绕不开的话题。

2012年,“拜访活熊取胆汁”成为热搜话题。 一根长达数十厘米的引流管被插入黑熊体内,吸出胆汁……一时间,活体熊取胆汁引发的动物伦理问题备受关注。

“一般来说,野生黑熊的寿命长达30至40年,而人工饲养的黑熊每天要抽取三四次胆汁,它们的生存状况令人堪忧,寿命只有普通黑熊的一半。”野生黑熊甚至更短。” 世界动物保护协会高级科学顾问孙全辉说。 在孙全辉看来,生物多样性是人类生存和发展的基石,利用野生动物入药不利于保护生物多样性。

通过“人工繁育野生动物”来解决问题并不现实,只是一个过渡措施。 原卫生部副部长、国家中医药管理局局长王国强曾表示:“在没有有效替代品的情况下,从活熊身上采集胆汁是一种无奈的行为。”

寻求替代品以挽救中药原料短缺危机已成为中医药界的共识。

“直接抛弃濒危中药材显然不是明智之举。要继承和发展中药,人工替代濒危中药材已被证明是一条可行的途径。” 于世山说道。

人造麝香开创濒危中药材人工替代品开发

在中国医学科学院药物研究所走廊上悬挂的照片中,一些棕色颗粒——人造麝香——引起了记者的注意。 根据北京林业局相关部门组织专家制定的估算方法,到2022年,这些棕色小颗粒至少挽救了近2300万只雄性麝的生命。

麝香,是雄性麝的腺囊分泌物,在《神农本草经》中被列为上品,在中药材中具有独特的地位和重要的价值。 含有麝香的中成药有400多种,安宫牛黄丸、紫雪丸等更是国宝级中成药。

一般来说,一头雄性麝可提取香味10-20克,我国年需求量在20吨左右。 20世纪70年代,麝香的价格是黄金的数倍。 在经济利益的驱动下,野生麝不断遭到猎杀,麝濒临消失。

如何“闻香而不闻香”? 1975年,原卫生部和中国药材总公司组成中国医学科学院药物研究所牵头的研究小组,开始人工麝香的研制。

从头开始是很辛苦的。 20年来,时任研究团队带头人、中国工程院院士于德全等科研人员仅用1公斤天然麝香为原料,完成了其化学成分、有效物质的研究、药理作用、制剂原理综合研究等。

最终,他们成功研制出人造麝香,并于1993年获得一类中药新药证书。2015年,“人造麝香开发及产业化”项目荣获国家科技进步一等奖。

如今,人造麝香的价格每公斤6万多元,与百万多元的野生麝香价格相比,大大降低了制药成本。 含麝香的433种中成药中,有431种完全被人造麝香替代,与天然麝香功效几乎没有差异。

“人造麝香的研发可谓是经过几十年的努力,彻底解决了麝香长期供应不足的问题。” 于世山说道。

于世山师从于德全。 中药材的奇效和人造麝香的研制成功,让于世山在研究濒危药材替代的道路上越发坚定。

2011年,于世山带领团队研究人工熊胆。 经过近7年的研究,团队终于弄清楚了熊胆中几乎所有的化学成分。 通过对化学成分的深入评估,他们揭示了熊胆中含有多达24种药用物质,为酶工程和化学奠定了基础。 结合合成技术的新工艺,在熊胆中开发出了24种药用物质,其中6种关键药用物质纯度达到98%以上。

“结果表明,团队重构的最优配方与熊胆中金胆的参数范围几乎一致,实现了高品质熊胆的科学复制,并获得了国家保密专利。”余世山说。

2017年,团队向国家药监局药品审评中心申请临床试验。 “申请材料堆得像小山一样高。”余世山说。 目前,II期临床试验即将结束。

濒危中药材人工替代品的研发经历了从模糊低效到精准有效的发展过程。 与人造熊胆一样,基于不同的技术路线,我国多家科研机构对天然熊胆粉中的有效物质进行了探索和研究。 通过酶工程、生物转化、化学复配等技术,在安全有效的基础上,力争达到人工替代品与天然熊胆粉的等效性。

无论采用何种途径,实践证明,人工替代濒危中药材是可行的。 “中药材替代研究要分步骤进行,先解决从无到有的创造问题,再解决好不好的问题。” 杨光说道。

困难重重,濒危药材人工替代并非易事

数据显示,截至2021年,我国共批准8种人工替代药材,分别是人工冰片、人工麝香、人工牛黄、体外培养牛黄、培养牛黄、人工虎骨、人工冬虫夏草菌丝体、人工天竺黄、濒危药材供应问题得到有效缓解。

这背后是一代又一代医学科研人员50年的心血,从于德全院士、朱修远教授、刘雪梅教授等老一辈药学科学家,到他们的学生于石山、王晓亮等,再到他们的学生’ 学生。 。 他们最清楚,濒危药材的人工替代研究之路绝非平坦。

2014年,于世山把目光投向了人造羚羊角。 药典记载,羚羊角具有平肝熄风、清肝明目、散血解毒的功效。 这是世界上首次研制出羚羊角替代品。 “这太难了,你要有心理准备。” 于德全为自己的学生感到难过。 “别怕,总得有人去做。” 于十山的态度十分坚决。

当时国际上流行一种说法:动物角药材与人的指甲相同,成分没有区别。 为此,于世山收集了自己多年来剪下的指甲,与羚羊角进行实验和对比。 “完全不同。” 于世山表示,虽然动物角和人类指甲是由同一种硬角蛋白组成,但动物角硬角蛋白极其复杂的结构与人类指甲明显不同。

看似轻描淡写,但信心来自于他和他的团队10多年的持续研究。

和人造麝香一样,如果想要人工合成羚羊角的活性成分,首先需要知道羚羊角的这些功效是由哪些分子造成的。

通过解构天然羚羊角,研究小组发现羚羊角中的药用活性成分是硬角蛋白。 “这种蛋白质非常娇嫩,不同的时间、温度、湿度都会影响它的结构和功效。” 于世山说,这也是羚羊角合成困难的原因。

在确定了活性成分后,团队在仿生合成和制造过程中,采用合成生物学、基因工程、蛋白质工程等先进的现代科技手段,最终打造出仿生羚羊角粉。 目前,仿生羚羊角粉已完成新药全部临床前研究,正在准备申请临床试验。

中医药文化传承千年。 直到现在,还有很多中药材只知道有用,却不知道为什么有用。 这是一个巨大的“差距”。 中国科学院院士、中国科学院上海药物研究所研究员陈开先举例:中药活血化瘀等功效如何对应对于现代药理学来说,是一个非常复杂的问题。

需要找到一种解决方案来人工替代濒临灭绝的中草药。 “人工替代药材的疗效评价可分为两个方面:血糖、血压、血脂等病理指标的改善和中医症状的改善。” 陈凯先表示,如果濒危中药材的人工替代品能够在这两方面都做到接近天然药材,那么它的替代就是成功的。

也有人质疑中药与化学药不同。 受环境、地域、生长时间等条件影响。 每两批天然药材的精确成分和具体功效都不能保证完全一致,更何况是人工替代品呢?

杨光认为,有关部门应参考中药传统药物发现模式,通过建立健全标准和数据库,为濒危药材的人工替代品划定合理的参考范围,只要替代品符合来源明确的要求即可。 、化学相似性、活性相似等,应视为满足条件。

政策筑基,探索传承与保护平衡

6月30日,珍稀濒危中药材替代品座谈会在国家药监局召开。 会议宣布成立专家工作组,研究珍稀濒危中药材替代品监管政策和技术要求。 20名工作组成员来自16个单位,专业领域涵盖中医临床、中药资源、药学、药理毒理等。陈世林任组长,余世山也在其中。

据了解,国家药监局今年3月在四川成都召开过类似会议。 既要促进中医药传承发展,又要严格药品审批,确保人民群众用药安全。 近年来,国家药监局一直在探索如何更加科学地审批濒危药材替代品。

有专家认为,2020年公布的《药品注册管理办法》改变了此前单独列出“中药材替代品”的做法,可能会阻碍濒危药材替代品的研究和上市。 国家药监局相关负责人解释称,这一变化并非对濒危中药材人工替代研究态度的转变,而是新管理办法采用了宽口径注册分类表述,采用四类结合具体情况进行指导,确保新分类足够灵活,更好地满足中药未来发展的需要。 该局提供的材料显示,人工替代产品和新发现的药材属于第三类创新药,即新药材及其制剂。

有专家询问,现行规定是否可以考虑濒危中药材替代品的特殊性,提出更具体、更有针对性的申报信息要求和具体技术指南? 国家药监局表示,目前正在组织药品审评中心起草相关技术审评要求。 通过组织本次研讨会,希望专家们为完善濒危中药材相关监管政策和技术要求提供技术支持和决策建议。

此外,在今年7月1日起施行的《中药材注册管理特别规定》中,特别将濒危中药材人工替代列为重点审批。

濒危中草药替代品的名称非常重要,蕴含着中医药文化的传承。 2021年9月的香山科学大会上,与会专家一致认为,“如果不叫人工熊胆,以后就没有熊胆这个东西了,中医药又如何传承?” 濒危药材替代品注册时应注意什么? 如何取名也需要科学严谨的态度来正确把握。

针对目前濒危中药材替代品审批程序复杂的情况,有专家建议在香港、澳门、海南自由贸易港等地开展一些试点工作,加快审批速度加快上市速度。 “不要让继承和创新中医药的努力动摇。”

今年3月的两届全国人大会议上,全国人大代表张伯礼专门提出建议,呼吁有关部门支持濒危药材研发,为我国保护濒危药材提供支持。找到一种既保护又利用它们的方法。 他在建议中表示,濒危药材在治疗急、重症、慢性疾病方面具有疗效准确、起效快、作用强的特点。 现代科学技术的发展为濒危药材替代品的研究开发提供了科学依据。 如今,麝香、牛黄、熊胆粉等濒危动物药材的人工替代品研究已取得较大进展。

记者在采访中发现,对于濒危药材人工替代品审批相关政策的实施细节,部分专家确实存在不同意见,但各方的目标是一致的——更好地促进濒危药材的传承与发展。濒危中药材。 各方专家希望通过进一步深入研究,探索一条最适合濒危中药材替代品评价的新途径,让中医药的传承与创新走得更远、更稳。 。

采访与写作:本报记者付莉莉、实习记者李兆宇

策划:刘丽丽坤